Tratamiento ambulatorio temprano para la COVID-19: La evidencia

Tratamiento ambulatorio temprano para la COVID-19: La evidencia

Tratamiento ambulatorio temprano para la COVID-19: La evidencia
Por Paul Elias Alexander 22 de enero de 2022

Desde el principio de la pandemia se acumuló la evidencia de que el uso de la terapéutica multimedicamentosa secuenciada (SMDT) bajo la orientación de los médicos era beneficioso y que algunos medicamentos eran seguros y eficaces. Nos referimos a las terapias reutilizadas que han sido aprobadas por las autoridades y que se han utilizado en algunos casos durante décadas para otras enfermedades.

Hemos escrito y publicado ampliamente algoritmos y protocolos de tratamiento, así como pruebas del beneficio del tratamiento ambulatorio temprano del virus del SARS-CoV-2 y la consiguiente enfermedad COVID-19 (1, 2, 3, 4, 5, 6). Con regímenes altamente selectivos y SMDT que incluyen la aplicación temprana de fármacos antivirales, combinados con corticosteroides y terapéutica antiplaquetaria/antitrombótica/anticoagulante, el riesgo de hospitalización se reduce significativamente hasta en un 85 a 90%, y se elimina el riesgo de muerte para los pacientes de alto riesgo y los individuos más jóvenes que presentan síntomas graves.

La COVID-19 se presenta como un cuadro gripal leve (asintomático o con síntomas leves) o como una enfermedad más grave en las personas de alto riesgo. Una pequeña fracción de las personas infectadas por el virus COVID evoluciona hacia una enfermedad más grave (normalmente ancianos con afecciones médicas subyacentes, obesos o jóvenes con afecciones médicas/factores de riesgo subyacentes). La fisiopatología compleja y multidimensional de la enfermedad por COVID-19 que pone en peligro la vida, incluyendo el daño orgánico mediado por el virus, la tormenta de citoquinas y la trombosis, justifica las intervenciones tempranas para abordar todos los componentes de la enfermedad.

En resumen, la enfermedad consta de tres fases: 1) una fase inicial de replicación vírica, en la que el virus secuestra la maquinaria metabólica de las células, que comienzan a sintetizar nuevas partículas víricas; 2) una fase más avanzada de neumonía florida inflamatoria hiperdisregulada e inmunomoduladora, en la que se produce una tormenta de citoquinas y un intercambio gaseoso problemático, conocido como síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA). El SDRA suele ser la causa de la mayoría de las muertes atribuidas al COVID-19; y iii) una fase de coagulación sanguínea trombótica en la que se desarrollan microtrombos dentro de los pulmones y en la vasculatura, lo que conduce a complicaciones desastrosas que incluyen hipoxemia profunda, derrames cerebrales y ataques cardíacos.

La situación ideal es detener el virus en la fase inicial, cuando los síntomas acaban de aparecer, mientras el paciente aún se encuentra en su domicilio o en un entorno de cuidados prolongados. El objetivo es evitar la hospitalización y la muerte.

En los países en los que existe y existió una reticencia a tratar precozmente a las personas infectadas y sintomáticas de alto riesgo, este nihilismo terapéutico se tradujo en una escalada de los síntomas, un retraso en la atención hospitalaria y la muerte. Afortunadamente, el inicio rápido y precoz del SMDT es una solución amplia y actualmente disponible para frenar la ola de hospitalizaciones y muertes.

Las enfermedades víricas como la COVID-19, con una fisiopatología compleja, no responden a un único tratamiento farmacológico, sino que requieren un enfoque multifarmacológico. Tenemos que atacar el virus con múltiples terapias». Este enfoque terapéutico múltiple incluye: 1) suplementos nutricionales adyuvantes; 2) terapia combinada de antiinfecciosos intracelulares (antivirales y antibióticos); 3) corticosteroides inhalados/orales y colchicina; 4) agentes antiplaquetarios/anticoagulantes; 5) cuidados de apoyo que incluyen oxígeno suplementario, monitorización y telemedicina.

Los ensayos aleatorios de terapias orales individuales y novedosas no han aportado herramientas eficaces. Hasta ahora, ninguna opción terapéutica individual ha sido adecuada, pero las combinaciones se han empleado con mucho éxito en la práctica clínica. Los médicos tratantes, valientes y corajudos, consideraron urgente aplicar el enfoque SMDT de forma universal para beneficiar a un gran número de pacientes con COVID-19 aguda, reduciendo su intensidad y duración de los síntomas y salvándolos de la hospitalización y la muerte. La clave es el uso de un tratamiento precoz en cuanto aparecen los síntomas, cuando el virus se encuentra en la fase inicial de replicación.

Esta breve recopilación (Tabla 1 y Figuras 1 y 2) describe un resumen somero con los enlaces url directos de las terapéuticas que han demostrado cierto grado de eficacia en caso de infección por el virus COVID-19 en cualquiera de sus variantes, incluidas Delta y Omicron.

Aunque la emergencia del COVID-19 está disminuyendo, con Omicron ofreciendo una rampa de salida, las variantes, incluyendo la variante Delta y Omicron, todavía existen y seguirán existiendo. Por lo tanto, consideramos que el público (y en particular las personas de alto riesgo) debe ser consciente de las opciones de tratamiento conocidas. Aunque la mayoría de las personas, y especialmente los jóvenes y los niños, corren un riesgo muy bajo de contraer la enfermedad, y especialmente de la variante Omicron, que es casi un «resfriado común», esta orientación sobre el tratamiento precoz es un recurso importante que puede salvar vidas cuando se necesita.

Este artículo cubre:

Ivermectina
Doxiciclina
Vitamina D
Zinc
Colchicina
Bromhexina
Budesonida
Dexametasona
Anticuerpos monoclonales
Quercetina
Fluvoxamina
Prednisona
Azitronmicina
Hidroxicloroquina

Colaboran en este artículo

Dr. Paul E. Alexander, MSc, PhD (PublicHealth.news; TheUNITYProject)
Dr. Harvey Risch, MD, PhD (Escuela de Salud Pública de Yale) 
Dr. Howard Tenenbaum, PhD ( Facultad de Medicina, Universidad de Toronto)
Dr. Ramin Oskoui, MD (Foxhall Cardiology, Washington)
Dr. Peter McCullough, MD (Truth for Health Foundation (TFH)), Texas
Dr. Parvez Dara, MD (consultor, médico hematólogo y oncólogo)
Sr. Erik Sass, MA (editor de Economic Standard) 

Tabla 1: Evidencia sobre la terapéutica del tratamiento temprano de la COVID
Estudio # Autor, título del estudio, enlace url PDF, conclusión resumida predominante sobre el beneficio de este fármaco en el armamento del tratamiento temprano
Nombre de la terapéutica: IVERMECTINA (véase la figura 1 y la nota sobre la ivermectina para el tratamiento hospitalario, así como la orientación para los clínicos, por favor, haga clic aquí).
1) Espitia-Hernández G et al. «Efectos de la terapia combinada Ivermectina-azitromicina-colecalciferol en pacientes infectados por COVID-19: un estudio de prueba de concepto». Investigación Biomédica 2020; 31 (5): 129-133Descargar PDFResumen: Los pacientes que cumplían los criterios de inclusión fueron invitados a tomar Ivermectina (6 mg una vez al día en los días 0,1,7 y 8) más Azitromicina (500 mg una vez al día durante 4 días) más Colecalciferol (4000 UI dos veces al día durante 30 días). El resultado del tratamiento se evaluó a partir del décimo día de la toma del fármaco. La tasa de recuperación de los 28 pacientes que recibieron la terapia combinada fue del 100%, la duración media de la recuperación sintomática fue de 3,6 días y la PCR negativa se confirmó el día 10.
2) Samaha Ali et al. «Effects of a Single Dose of Ivermectin on Viral and Clinical Outcomes in Asymptomatic SARS-CoV-2 Infected Subjects: Un ensayo clínico piloto en el Líbano». Virus 2021 May 26;13(6):989. Doi: 10.3390/v13060989Descargar PDFResumen: Se realizó un ensayo controlado aleatorio en 100 sujetos libaneses asintomáticos que dieron positivo al SARS-CoV2. Cincuenta pacientes recibieron un tratamiento preventivo estándar, principalmente suplementos, y el grupo experimental recibió una dosis única según el peso corporal de ivermectina, además de los mismos suplementos que recibió el grupo de control. A las 72 horas de iniciado el régimen, el aumento de los valores de Ct fue dramáticamente mayor en el grupo de ivermectina que en el grupo de control. Además, más sujetos del grupo de control desarrollaron síntomas clínicos: tres individuos (6%) requirieron hospitalización, en comparación con el 0% del grupo de ivermectina.
3) Cadegiani, FA et al. «Early COVID-19 Therapy with Azithromycin Plus Nitazoxanide, Ivermectin or Hydroxychloroquine in Outpatient Settings Significantly Reduced Symptoms Compared to Known Outcomes in Untreated Patients». New Microbes and New Infections, 7 de julio de 2021. Doi: 10.1016/j.nmni.2021.100915Descargar PDFResumen: En comparación con CG1 y CG2, AG mostró una reducción del 31,5 al 36,5% en la excreción viral (p < 0,0001), del 70 al 85% y del 70 al 73% en la duración de los síntomas clínicos de COVID-19… Por cada 1.000 casos confirmados de COVID-19, se evitó la hospitalización de un mínimo de 140 pacientes (p < 0,0001), 50 de ventilación mecánica y cinco muertes. 4) Biber A et al. «Resultado favorable en la carga viral y la viabilidad de los cultivos utilizando Ivermectina en el tratamiento temprano de pacientes no hospitalizados con COVID-19 leve – Un ensayo doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo» medRxiv, 31 de mayo de 2021. Doi: 10.1101/2021.05.31.21258081Descargar PDFResumen: El ensayo doble ciego comparó los pacientes que recibieron ivermectina 0-2 mg/kg durante 3 días frente a El criterio de valoración principal fue la reducción de la carga viral en el sexto día (tercer día después de la finalización del tratamiento), reflejada por un nivel de Ct>30 (nivel no infeccioso)… En el sexto día, 34 de 47 (72%) pacientes del brazo de la ivermectina alcanzaron el criterio de valoración, en comparación con 21/42 (50%) del brazo del placebo… Los cultivos en los días 2 a 6 fueron positivos en 3/23 (13%) de los pacientes con ivermectina. 0%) de las muestras de ivermectina frente a 14/29 (48,2%) en el grupo de placebo (p=0,008).
5) Merino J et al. «Ivermectina y las probabilidades de hospitalización por COVID-19: evidencia de un análisis cuasi-experimental basado en una intervención pública en la Ciudad de México». SocArXiv, 3 de mayo de 2021. Doi: 10.31235/osf.io/r93g4Descargar PDFResumen: «Estimamos modelos de regresión logística con observaciones emparejadas ajustando por edad, sexo, gravedad de la COVID y comorbilidades. Encontramos una reducción significativa de las hospitalizaciones entre los pacientes que recibieron el kit médico a base de ivermectina; el rango del efecto es del 52% al 76% dependiendo de la especificación del modelo.»
6) Fonseca SNS et al. «Risk of hospitalization for Covid-19 outpatients treated with various drug regimens in Brazil: Análisis comparativo». Travel Med Infect Dis. 2020 Noviembre-Diciembre; 38. Doi: 10.1016/j.tmaid.2020.101906Descargar PDFResumen: «El uso de hidroxicloroquina (HCQ), prednisona o ambos redujo significativamente el riesgo de hospitalización en un 50-60%. La ivermectina, la azitromicina y el oseltamivir no redujeron sustancialmente el riesgo.»
7) Lima-Morales R et al. «Efectividad de una terapia multidroga consistente en Ivermectina, Azitromicina, Montelukast y Ácido Acetilsalicílico para prevenir la hospitalización y la muerte entre los casos ambulatorios de COVID-19 en Tlaxcala, México». Int J Infect Dis. 2021 Apr; 105: 598-605. Doi: 10.1016/j.ijid.2021.02.014Descargar PDFResumen: «Se realizó un estudio de efectividad comparativa entre 768 casos confirmados de SARS-CoV-2 de 18 a 80 años de edad, que recibieron atención ambulatoria… Un total de 481 casos recibieron la terapia TNR4, mientras que 287 recibieron otro tratamiento (grupo de comparación). Casi el 85% de los casos que recibieron el TNR4 se recuperaron en un plazo de 14 días, frente al 59% del grupo de comparación. La probabilidad de recuperación en un plazo de 14 días fue 3,4 veces mayor en el grupo de TNR4 que en el grupo de comparación. Los pacientes tratados con TNR4 tenían un 75% y un 81% menos de riesgo de ser hospitalizados o de morir, respectivamente, que el grupo de comparación.»
8) Loué P et al. «Ivermectin and COVID-19 in Care Home: Case Report». J Infect Dis Epidemiol. 17 de abril de 2021; 7:4, 202. Doi: 10.23937/2474-3658/1510202Descargar PDFResumen: «De los 25 pacientes con PCR positiva, 10 eligieron tomar el tratamiento con MIV (grupo 1) y 15 decidieron no tomar MIV (grupo 2). Los pacientes del grupo 1 recibieron una dosis única de 200 microgramos/kg de peso corporal… La mortalidad se produjo en 1 paciente del grupo 1 y 5 del grupo 2 (p = 0,34).»
Nombre de la terapéutica: DOXICICLINA
1) Hashim H et al. «Controlled randomized clinical trial on using Ivermectin with Doxycycline for treating COVID-19 patients in Baghdad, Iraq.» medRxiv, 27 de octubre de 2020. Doi: 10.1101/2020.10.26.20219345Descargar PDFResumen: Estudio controlado aleatorio sobre 70 pacientes con COVID-19 (48 pacientes leves-moderados, 11 graves y 11 críticos) tratados con 200ug/kg PO de Ivermectina al día durante 2-3 días junto con 100mg PO de doxiciclina dos veces al día durante 5-10 días más la terapia estándar; el segundo brazo es de 70 pacientes con COVID-19 (48 leves-moderados y 22 graves y cero pacientes críticos) con terapia estándar… entre todos los pacientes y entre los pacientes graves, 3/70 (4. 28%) y 1/11 (9%), respectivamente, progresaron a un estadio más avanzado de la enfermedad en el grupo de Ivermectina-Doxiciclina frente a 7/70 (10%) y 7/22 (31,81%), respectivamente, en el grupo de control.
2) Yates P et al. «Doxycycline treatment of high-risk COVID-19-positive patients with comorbid pulmonary disease». Avances terapéuticos en enfermedades respiratorias. Enero de 2020. Doi: 10.1177/1753466620951053Descargar PDFResumen: Estudio de casos de cuatro pacientes sintomáticos de alto riesgo con COVID-19 que mostraron una rápida mejoría tras el tratamiento con doxiciclina.
3) Ahmad I et al. «Doxycycline and Hydroxychloroquine as Treatment for High-Risk COVID-19 Patients: Experience from Case Series of 54 Patients in Long-Term Care Facilities» (Experiencia de una serie de casos de 54 pacientes en centros de atención a largo plazo). medRxiv, 22 de mayo de 2020. Doi: 10.1101/2020.05.18.20066902Descargar PDFResumen: Una serie de 54 pacientes de alto riesgo, que desarrollaron un inicio repentino de fiebre, tos y dificultad para respirar (SOB) y fueron diagnosticados o se presumió que tenían COVID-19, se iniciaron con una combinación de DOXY-HCQ y el 85% (n=46) de los pacientes mostraron una recuperación clínica definida como: la resolución de la fiebre y SOB, o un retorno a la configuración de referencia si los pacientes son dependientes del ventilador. Un 11% (n=6) de los pacientes fueron trasladados a hospitales de agudos debido al deterioro clínico y un 6% (n=3) de los pacientes fallecieron en los centros. La comparación indirecta ingenua sugiere que estos datos fueron significativamente mejores que los datos reportados en el MMWR para instalaciones comparables.
4) Gendrot M et al. «In Vitro Antiviral Activity of Doxycycline against SARS-CoV-2». Molecules, 2020, 25(21), 5064; Doi: 10.3390/molecules25215064Descargar PDFResumen: La doxiciclina mostró actividad in vitro en células Vero E6 infectadas con una cepa de SARS-CoV-2 clínicamente aislada (IHUMI-3) con una concentración efectiva media (EC50) de 4,5 ± 2,9 µM, compatible con la absorción oral y las administraciones intravenosas. La doxiciclina interactuó tanto en la entrada del SARS-CoV-2 como en la replicación tras la entrada del virus. Además de su actividad antiviral in vitro contra el SARS-CoV-2, la doxiciclina tiene efectos antiinflamatorios al disminuir la expresión de varias citoquinas proinflamatorias y podría prevenir las coinfecciones y superinfecciones debido a su actividad antimicrobiana de amplio espectro.
5) Meybodi ZA et al. «Effectiveness and Safety Doxycycline in treating COVID-19 Positive Patients: Un estudio clínico piloto». Pakistan Journal of Medical and Health Sciences, junio de 2021; 15(1): 610-614. Doi: 10.21203/rs.3.rs-141875/v3Descargar PDFResumen: Los pacientes que cumplían los criterios de inclusión recibieron doxiciclina a una dosis de 100 mg cada 12 horas durante siete días y luego fueron evaluados en el día de referencia. En los días 3, 7 y 14 después de la admisión para la tos, la falta de aire, la temperatura y la saturación de oxígeno. Resultados: De los 21 pacientes, 11 eran hombres y 10 mujeres. La tos, la dificultad respiratoria, la temperatura y la saturación de oxígeno mejoraron tanto en los pacientes ambulatorios como en los hospitalizados en comparación con los valores iniciales.
Nombre de la terapia: VITAMINA D
1) Kaufman H et al. «Tasas de positividad del SARS-CoV-2 asociadas a los niveles circulantes de 25-hidroxivitamina D». PLOS One, 17 de septiembre de 2020. Doi: 10.1371/journal.pone.0239252Descargar PDFResumen: Análisis observacional retrospectivo para determinar si los niveles circulantes de 25-hidroxivitamina D (25(OH)D) están asociados con las tasas de positividad del coronavirus de la enfermedad respiratoria aguda grave 2 (SARS-CoV-2). Se incluyeron 191.779 pacientes, con una edad media de 54 años y un 68% de mujeres. La tasa de positividad del SARS-CoV-2 fue mayor en los 39.190 pacientes con valores de 25(OH)D «deficientes» (<20 ng/mL) (12,5%, IC del 95%: 12,2-12,8%) que en los 27.870 pacientes con valores «adecuados» (30-34 ng/mL) (8,1%, IC del 95%: 7,8-8,4%) y los 12.321 pacientes con valores ≥55 ng/mL (5,9%, IC del 95%: 5,5-6,4%). 2) Israel A et al. «The link between vitamin D deficiency and Covid-19 in a large population» (La relación entre la deficiencia de vitamina D y Covid-19 en una población grande). medRxiv, 7 de septiembre de 2020. Doi: 10.1101/2020.09.04.20188268Descargar PDFResumen: Estudio basado en la población para evaluar la relación entre la prevalencia de la deficiencia de vitamina D y la incidencia de COVID-19. Se emparejaron 52.405 pacientes infectados con 524.050 individuos de control del mismo sexo, edad y región geográfica y se utilizó la regresión logística condicional para evaluar la relación entre los niveles de vitamina D de referencia, la adquisición de suplementos de vitamina D en los últimos 4 meses y la COVID-19 positiva. Se encontró una correlación altamente significativa entre la prevalencia de la deficiencia de vitamina D y la incidencia de la COVID-19, y entre la relación mujer-hombre para la deficiencia grave de vitamina D y la relación mujer-hombre para la incidencia de la COVID-19. En la cohorte emparejada, se encontró una asociación significativa entre los niveles bajos de vitamina D y el riesgo de COVID-19, con el mayor riesgo observado para la deficiencia grave de vitamina D. Se observó un efecto protector significativo para los miembros que adquirieron formulaciones líquidas de vitamina D (gotas) en los últimos 4 meses. 3) Katz J. «Mayor riesgo de COVID-19 en pacientes con deficiencia de vitamina D». Nutrición, 2021 Abr; 84:111106. Doi: 10.1016/j.nut.2020.111106Descargar PDFResumen: Los pacientes con deficiencia de vitamina D tenían 4,6 veces más probabilidades de ser positivos para COVID-19 (indicado por el código de diagnóstico ICD-10 COVID19) que los pacientes sin deficiencia (P < 0,001). Además, los pacientes con deficiencia de vitamina D tenían 5 veces más probabilidades de estar infectados por COVID-19 que los pacientes sin deficiencia tras ajustar por grupos de edad (OR = 5,155; P < 0,001). 4) Baktash V et al. «Vitamin D status and outcomes for hospitalised older patients with COVID-19». Postgrad Med J. 2021 Jul;97(1149):442-447. Doi: 10.1136/postgradmedj-2020-138712Descargar PDFResumen: Estudio de cohorte prospectivo entre el 1 de marzo y el 30 de abril de 2020 para evaluar la importancia de la deficiencia de vitamina D en pacientes mayores con COVID-19. La cohorte estaba formada por pacientes de edad ≥65 años que presentaban síntomas compatibles con COVID-19 (n=105). El brazo positivo a la COVID-19 demostró una mediana de nivel sérico de 25(OH)D más baja de 27 nmol/L (IQR=20-47 nmol/L) en comparación con el brazo negativo a la COVID-19, con una mediana de nivel de 52 nmol/L (IQR=31,5-71,5 nmol/L) (valor p=0,0008). Entre los pacientes con deficiencia de vitamina D, hubo un mayor nivel de dímero D máximo (1914,00 μgFEU/L vs 1268,00 μgFEU/L) (p=0,034) y una mayor incidencia de soporte de VNI e ingreso en la unidad de alta dependencia (30,77% vs 9,68%) (p=0,042). 5) Martín Giménez VM et al. «La deficiencia de vitamina D en afroamericanos se asocia con un alto riesgo de enfermedad grave y mortalidad por SARS-CoV-2». Journal of Human Hypertension vol 35, páginas 378-380 (2021). Doi: 10.1038/s41371-020-00398-zDescargar PDFResumen: A pesar de la falta de estudios para definir el nivel adecuado de vitamina D para proteger contra la infección viral, estamos de acuerdo con Grant et al., y estimamos que un rango entre 40 y 60 mg/dL y la dosis recomendada para conseguirlo, entre 5000 y 10.000 UI/día durante varias semanas. 6) Ricci A et al. «Circulating Vitamin D levels status and clinical prognostic indices in COVID-19 patients». Respiratory Research vol 22, número de artículo: 76 (2021). Doi: 10.1186/s12931-021-01666-3Descargar PDFResumen: Los niveles de vitamina D fueron deficientes en (80%) de los pacientes, insuficientes en (6,5%) y normales en (13,5%). Los pacientes con niveles plasmáticos de vitamina D muy bajos presentaban valores de dímero D más elevados, un recuento de linfocitos B más elevado, una reducción de los linfocitos T CD8 + con una relación CD4/CD8 baja, unos hallazgos clínicos más comprometidos (medidos por las puntuaciones LIPI y SOFA) y una afectación de la tomografía torácica. La deficiencia de vitamina D se asocia con una respuesta inflamatoria comprometida y una mayor afectación pulmonar en los pacientes afectados por COVID-19. 7) Lakkireddy M et al. «Impact of daily high dose oral vitamin D therapy on the inflammatory markers in patients with COVID 19 disease». Scientific Reports vol 11, 20 de mayo de 2021. Doi: 10.1038/s41598-021-90189-4Descargar PDFResumen: La mejora terapéutica de la vitamina D a 80-100 ng/ml ha reducido significativamente los marcadores inflamatorios asociados a la COVID-19 sin ningún efecto secundario. Nombre de la terapéutica: ZINC 1) Carlucci P et al. «El sulfato de zinc en combinación con un ionóforo de zinc puede mejorar los resultados en pacientes hospitalizados por COVID-19». Journal of Medical Microbiology, 15 de septiembre de 2020, v 69 número 10. Doi: 1099/jmm.0.001250Descargar PDFResumen: En los análisis univariantes, el sulfato de zinc aumentó la frecuencia con la que los pacientes fueron dados de alta a casa, y disminuyó la necesidad de ventilación, el ingreso en la UCI y la mortalidad o el traslado a un centro de cuidados paliativos para los pacientes que nunca fueron ingresados en la UCI. 2) Dubourg G et al. «Concentraciones bajas de zinc en sangre en pacientes con mala evolución clínica durante la infección por SARS-CoV-2: ¿es necesario suplementar con zinc a los pacientes COVID-19?» Journal of Microbiology, Immunology and Infection, 13 de febrero de 2021. 1016/j.jmii.2021.01.012Descargar PDFResumen:Entre 275 pacientes con COVID-19, encontramos que la mediana del nivel de zinc en sangre era significativamente menor en los pacientes con mal resultado clínico (N=75) en comparación con los pacientes con buen resultado clínico (N=200) (840 μg/L frente a 970 μg/L; p< 0,0001), lo que sugiere que la suplementación con zinc podría ser útil para los pacientes con COVID-19 grave. 3) Frontera J et al. «Treatment with Zinc is Associated with Reduced In-Hospital Mortality Among COVID-19 Patients: A Multi-Center Cohort Study». BMC Infectious Diseases [preprint]. 26 de octubre de 2020. Doi: 21203/rs.3.rs-94509/v1Descargar PDFResumen: Entre 3.473 pacientes (media de edad de 64 años, 1947 [56%] varones, 522 [15%] ventilados, 545 [16%] fallecidos), 1.006 (29%) recibieron Zn+ionóforo. El Zn+ionóforo se asoció con una reducción del 24% del riesgo de mortalidad intrahospitalaria (el 12% de los que recibieron Zn+ionóforo murieron frente al 17% que no lo hicieron). 4) Heller RA et al. «Predicción de las probabilidades de supervivencia en COVID-19 mediante el zinc, la edad y la selenoproteína P como biomarcador compuesto». Redox Biology, enero de 2021, v 38. Doi: 1016/j.redox.2020.101764Descargar PDFResumen: Nuestros datos indican una deficiencia profunda y aguda de zinc en la mayoría de los pacientes con COVID-19 cuando ingresan en el hospital. … Concluimos que el estado de Zn y SELENOP dentro de los rangos de referencia indica altas probabilidades de supervivencia en COVID-19, y suponemos que corregir un déficit de Se y/o Zn comprobado por el diagnóstico mediante una suplementación personalizada puede favorecer la convalecencia. 5) Vogel-González M et al. «Low zinc levels at clinical admission associates with poor outcomes in COVID-19.» medRxiv, 11 de octubre de 2020. Doi: 1101/2020.10.07.20208645Descargar PDFResumen: Los individuos con SZC al ingreso <50 µg/dl tuvieron una mortalidad del 21% que fue significativamente mayor en comparación con el 5% de mortalidad en individuos con zinc al ingreso ≥50 µg/dl; p<0-001. Nuestro estudio demuestra una correlación entre los niveles de zinc en suero y el resultado de la COVID-19. Los niveles de zinc sérico inferiores a 50 mcgg/dl al ingreso se correlacionaron con una peor presentación clínica, un mayor tiempo para alcanzar la estabilidad y una mayor mortalidad. 6) Jothimani D et al. «COVID-19: Malos resultados en pacientes con deficiencia de zinc». International Journal of Infection Diseases, noviembre de 2020, v 100: 343-349. Doi: 1016/j.ijid.2020.09.014Descargar PDFResumen: Más pacientes en el grupo con deficiencia de Zinc … requirieron cuidados en la UCI (7 vs 2, P=0,266) y registraron muertes (5 vs 0) en comparación con los pacientes con niveles normales de Zinc. 7) Yasui Y et al. «Analysis of the predictive factors for a critical illness of COVID-19 during treatment – relationship between serum zinc level and critical illness of COVID-19». International Journal of Infectious Diseases, noviembre de 2020, v 100: 230-236. Doi: 1016/j.ijid.2020.09.008Descargar PDFResumen:Según los resultados de la medición de los niveles de zinc en suero en pacientes con COVID-19 en nuestro hospital, casi todos los casos graves mostraron una deficiencia de zinc subclínica o clínica. Se descubrió que la hipozincemia prolongada era un factor de riesgo para un caso grave de COVID-19. Al evaluar la relación entre el nivel de zinc sérico y la gravedad de los pacientes con COVID-19 mediante un análisis de regresión logística multivariante, la enfermedad crítica puede predecirse mediante la sensibilidad y la falsa especificidad de una curva ROC con una tasa de error del 10,3% y un AUC del 94,2% mediante sólo dos factores: el valor de zinc sérico (P = 0,020) y el valor de LDH (P = 0,026). 8) Derwand R et al. «COVID-19 outpatients: early risk-stratified treatment with zinc plus low-dose hydroxychloroquine and azithromycin: a retrospective case series study». International Journal of Antimicrobial Agents, diciembre de 2020, v 56:6. Doi: 1016/j.ijantimicag.2020.106214Descargar PDFResumen: Tras 4 días (mediana, IQR 3-6, disponible para N=66/141) de inicio de los síntomas, 141 pacientes (mediana de edad 58 años, IQR 40-67; 73% hombres) recibieron una prescripción de la triple terapia durante 5 días. Se utilizaron como control no tratado los datos públicos independientes de referencia de 377 pacientes confirmados de COVID-19 de la misma comunidad. 4 de 141 pacientes tratados (2,8%) fueron hospitalizados, lo que fue significativamente menor (p<0,001) en comparación con 58 de 377 pacientes no tratados (15,4%) (odds ratio 0,16, IC 95% 0,06-0,5). Un paciente (0,7%) falleció en el grupo tratado frente a 13 pacientes (3,5%) en el grupo no tratado (odds ratio 0,2, IC 95% 0,03-1,5; p=0,12). Nombre de la terapéutica: COLCHICINA 1) Tardif JC et al. «Colchicine for community-treated patients with COVID-19 (COLCORONA): a phase 3, randomised, double-blinded, adaptive, placebo-controlled, multicentre trial». Lancet Respir Med. 2021 May 27; Doi: 10.1016/S2213-2600(21)00222-8Descargar PDFResumen: 2.235 pacientes fueron asignados aleatoriamente a colchicina y 2.253 a placebo. Entre los pacientes con COVID-19 confirmada por PCR, la colchicina dio lugar a una menor tasa de la combinación de muerte o ingreso hospitalario que el placebo. 2) Scarsi M et al. «Association between treatment with colchicine and improved survival in a single-centre cohort of adult hospitalised patients with COVID-19 pneumonia and acute respiratory distress syndrome». Ann Rheum Dis. 2020 Oct; 79(10): 1286-1289. Doi: 10.1136/annrheumdis-2020-217712Descargar PDFResumen: 140 pacientes hospitalizados consecutivos fueron tratados con el tratamiento estándar (hidroxicloroquina y/o dexametasona intravenosa; y/o lopinavir/ritonavir). Se compararon con 122 pacientes consecutivos tratados con colchicina y el tratamiento estándar (los medicamentos antivirales se suspendieron antes que la colchicina, debido a la posible interacción). Los pacientes tratados con colchicina tuvieron una mejor tasa de supervivencia en comparación con la atención estándar a los 21 días de seguimiento (84,2% frente a 63,6%). Nombre de la terapéutica: BROMHEXINA 1) Ansarin et al. «Effect of bromhexine on clinical outcomes and mortality in COVID-19 patients: Un ensayo clínico aleatorio». BioImpacts, 2020, 10(4), 209-215. Doi: 10.34172/bi.2021.30Descargar PDFResumen: Se inscribieron un total de 78 pacientes con características demográficas y de enfermedad similares. Hubo una reducción significativa de los ingresos en la UCI (2 de 39 frente a 11 de 39, P=0,006), la intubación (1 de 39 frente a 9 de 39, P=0,007) y la muerte (0 frente a 5, P=0,027) en el grupo tratado con bromhexina en comparación con el grupo estándar. No se retiró a ningún paciente del estudio debido a los efectos adversos. 2) Li et al. «Bromhexine Hydrochloride Tablets for the Treatment of Moderate COVID-19: An Open-Label Randomized Controlled Pilot Study». Clin. Sci (2020) 13, 1096-1102. Doi: 10.1111/cts.12881Descargar PDFResumen: Un total de 18 pacientes con COVID-19 moderada fueron asignados al azar al grupo BRH (n = 12) o al grupo de control (n = 6). Se sugirió la ventaja de BRH sobre el placebo en la mejora de la tomografía computarizada de tórax, la necesidad de oxigenoterapia y la tasa de altas en 20 días. 3) Maggio et al. «Repurposing the mucolytic cough suppressant and TMPRSS2 protease inhibitor bromhexine for the prevention and management of SARS-CoV-2 infection». Pharmacological Research 157 (July 2020) 104837 Doi: 10.1016/j.phrs.2020.104837Resumen: Los datos farmacocinéticos apoyan la prueba del uso de la bromhexina para esta indicación ya que, en las células epiteliales pulmonares y bronquiales, puede alcanzar concentraciones de 4 a 6 veces superiores a las encontradas en el plasma, lo suficientemente altas en principio para inhibir la TMPRSS2. 4) Mareev, et al. «Results of an open, prospective, controlled, comparative study for the treatment of novel coronavirus infection (COVID-19): Bromhexina y espironolactona para el tratamiento de la infección por coronavirus que requiere hospitalización (BISQUIT)». Kardiologiia, 2020;60(11). DOI: 10.18087/cardio.2020.11.n1440Traducción al inglés: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33487145/Download PDFResumen: Se incluyeron 103 pacientes (33 en el grupo de bromhexina y espironolactona y 70 en el grupo de control). El análisis del grupo en su conjunto reveló una reducción estadísticamente significativa del tiempo de hospitalización de 10,4 a 9,0 días y del tiempo de fiebre de 6,5 a 3,9 días. 5) Mikhaylov, et al. «Bromhexine Hydrochloride Prophylaxis of COVID-19 for Medical Personnel: A Randomized Open-Label Study», preimpresión de medRxiv, 29 de mayo de 2021. Doi: 10.1101/2021.03.03.21252855Descargar PDFResumen: 25 trabajadores sanitarios fueron asignados al tratamiento con clorhidrato de bromhexina (8 mg 3 veces al día), y 25 fueron controles. Menos participantes desarrollaron COVID-19 sintomático en el grupo de tratamiento en comparación con los controles (0/25 vs 5/25). 6) Ou, et al. «Hydroxychloroquine-mediated inhibition of SARS-CoV-2 entry is attenuated by TMPRSS2». PLOS Pathogens, 19 de enero de 2021. Doi: 10.1371/journal.ppat.1009212Descargar PDF (del sitio web de PLOS)Resumen: Demostramos que las combinaciones de hidroxicloroquina y un inhibidor de TMPRSS2 clínicamente probado funcionan juntas para inhibir eficazmente la entrada del SARS-CoV-2. Nombre de la terapéutica: BUDESONIDA 1) Ramakrishnan S et al. «Inhaled budesonide in the treatment of early COVID-19 (STOIC): a phase 2, open-label, randomised controlled trial». Lancet Respir Med, 9 de abril de 2021. Doi: 10.1016/ S2213-2600(21)00171-5Descargar PDFResumen: 146 participantes fueron asignados al azar, 73 a la atención habitual y 73 a la budesonida. Para la población por protocolo (n=139), el resultado primario ocurrió en diez (14%) de 70 participantes en el grupo de atención habitual y uno (1%) de 69 participantes en el grupo de budesonida. Para la población ITT, el resultado primario se produjo en 11 (15%) participantes del grupo de atención habitual y en dos (3%) participantes del grupo de budesonida. La recuperación clínica fue 1 día más corta en el grupo de budesonida en comparación con el grupo de atención habitual (mediana de 7 días frente a 8). La proporción media de días con fiebre en los primeros 14 días fue menor en el grupo de budesonida que en el grupo de atención habitual (2% frente a 8%) y la proporción de participantes con al menos 1 día de fiebre fue menor en el grupo de budesonida en comparación con el grupo de atención habitual. Menos participantes asignados al azar a la budesonida tuvieron síntomas persistentes en los días 14 y 28. Nombre de la terapia: DEXAMETHASONE 1) Tomazini BM et al. «Efecto de la dexametasona en los días vivos y libres de ventilación en pacientes con síndrome de dificultad respiratoria aguda moderada o grave y COVID-19El ensayo clínico aleatorio CoDEX». JAMA, 2 de septiembre de 2020. Doi: 10.1001/jama.2020.17021Descargar PDFResumen: En este ensayo clínico aleatorio que incluyó a 299 pacientes, el número de días vivos y libres de ventilación mecánica durante los primeros 28 días fue significativamente mayor entre los pacientes tratados con dexametasona más atención estándar en comparación con la atención estándar sola (6,6 días frente a 4,0 días). 2) Horby P et al. (RECOVERY Collaborative). «Dexametasona en pacientes hospitalizados con COVID-19». NEJM, 25 de febrero de 2021. Doi: 10.1056/NEJMoa2021436Descargar PDFResumen: En pacientes hospitalizados con Covid-19, el uso de dexametasona dio lugar a una menor mortalidad a los 28 días entre los que recibían ventilación mecánica invasiva u oxígeno solo en el momento de la aleatorización, pero no entre los que no recibían asistencia respiratoria. Nombre de la terapéutica: ANTIBOTES MONOCLÓNICOS 1) Verderese JP et al. «El tratamiento con anticuerpos monoclonales neutralizantes reduce la hospitalización por enfermedad por coronavirus leve y moderada 2019 (COVID-19): Una experiencia del mundo real». Clinical Infectious Diseases, 24 de junio de 2021. Doi: 10.1093/cid/ciab579Descargar PDFResumen: Se incluyeron 707 pacientes confirmados de COVID-19 que recibieron NmAbs y 1709 controles históricos de COVID-19; 553 (78%) recibieron BAM, 154 (22%) recibieron REGN-COV2. Los pacientes que recibieron la infusión de NmAb tuvieron tasas de hospitalización significativamente más bajas (5,8% frente a 11,4%, P < 0,0001), una menor duración de la estancia en caso de hospitalización (media, 5,2 frente a 7,4 días; P = 0,02) y menos visitas a urgencias en los 30 días posteriores al índice (8,1% frente a 12,3%, P = 0,003) que los controles. 2) O’Brien MP et al. «Subcutaneous REGEN-COV Antibody Combination to Prevent Covid-19». NEJM, 4 de agosto de 2021. Doi: 10.1056/NEJMoa2109682Descargar PDFResumen: La infección sintomática por SARS-CoV-2 se desarrolló en 11 de 753 participantes del grupo REGEN-COV (1,5%) y en 59 de 752 participantes del grupo placebo (7,8%) (reducción del riesgo relativo [1 menos el riesgo relativo], 81,4%; P<0,001). En las semanas 2 a 4, un total de 2 de 753 participantes en el grupo REGEN-COV (0,3%) y 27 de 752 participantes en el grupo placebo (3,6%) tuvieron infección sintomática por SARS-CoV-2 (reducción del riesgo relativo, 92,6%). REGEN-COV también previno las infecciones sintomáticas y asintomáticas en general (reducción del riesgo relativo, 66,4%). Entre los participantes infectados sintomáticos, la mediana del tiempo hasta la resolución de los síntomas fue 2 semanas más corta con REGEN-COV que con el placebo (1,2 semanas y 3,2 semanas, respectivamente), y la duración de una carga viral elevada (>104 copias por mililitro) fue más corta (0,4 semanas y 1,3 semanas, respectivamente). No se observaron efectos tóxicos limitantes de la dosis de REGEN-COV.
Nombre de la terapéutica: QUERCETIN
1) Di Pierro F et al. «Possible Therapeutic Effects of Adjuvant Quercetin Supplementation Against Early-Stage COVID-19 Infection: A Prospective, Randomized, Controlled, and Open-Label Study». Int J General Med, 8 de junio de 2021. Doi: 10.2147/IJGM.S318720Descargar PDFResumen: Estudio prospectivo, aleatorio, controlado y abierto. Se investigó una dosis diaria de 1000 mg de QP durante 30 días en 152 pacientes ambulatorios de COVID-19 para revelar su efecto adyuvante en el tratamiento de los primeros síntomas y en la prevención de los resultados graves de la enfermedad. Los resultados revelaron una reducción de la frecuencia y la duración de la hospitalización, de la necesidad de oxigenoterapia no invasiva, de la progresión a las unidades de cuidados intensivos y del número de muertes. Los resultados también confirmaron el elevado perfil de seguridad de la quercetina.
Nombre terapéutico: FLUVOXAMINA
1) Lenze E et al. «Fluvoxamina vs Placebo y Deterioro Clínico en Pacientes Externos con COVID-19 Sintomático. A Randomized Clinical Trial». JAMA. 2020; 324(22): 2292-2300. Doi: 10.1001/jama.2020.22760Resumen: En este ensayo aleatorio que incluyó a 152 pacientes ambulatorios adultos con COVID-19 confirmada y aparición de síntomas en 7 días, el deterioro clínico se produjo en 0 pacientes tratados con fluvoxamina frente a 6 (8,3%) pacientes tratados con placebo durante 15 días, una diferencia que fue estadísticamente significativa.
2) Reis G et al. «Effect of early treatment with fluvoxamine on risk of emergency care and hospitalisation among patients with COVID-19: the TOGETHER randomised, platform clinical trial». Lancet Global Health. 27 de octubre de 2021; 10(1): E42-E51. Doi: 10.1016/S2214-109X(21)00448-4Resumen: La proporción de pacientes observados en un entorno de emergencia de COVID-19 durante más de 6 h o trasladados a un hospital terciario debido a la COVID-19 fue menor para el grupo de fluvoxamina en comparación con el de placebo (79 [11%] de 741 frente a 119 [16%] de 756) [. Hubo 17 muertes en el grupo de fluvoxamina y 25 muertes en el grupo de placebo en el análisis primario por intención de tratar (odds ratio [OR] 0-68, IC del 95%: 0-36-1-27). Hubo una muerte en el grupo de fluvoxamina y 12 en el grupo de placebo para la población por protocolo (OR 0-09; IC del 95%: 0-01-0-47).
3) Seftel D et al. «Prospective Cohort of Fluvoxamine for Early Treatment of Coronavirus Disease 19». Open Forum Infectious Diseases, Volume 8, Issue 2, February 2021. Doi: 10.1093/ofid/ofab050Descargar PDFResumen: La incidencia de hospitalización fue del 0% (0 de 65) con fluvoxamina y del 12,5% (6 de 48) con observación sola. A los 14 días, los síntomas residuales persistieron en el 0% (0 de 65) con fluvoxamina y en el 60% (29 de 48) con observación.
Nombre terapéutico: PREDNISONA
1) Ooi ST et al. «Los antivirales con corticosteroides adyuvantes previenen la progresión clínica de la neumonía temprana por coronavirus 2019: Un estudio de cohorte retrospectivo». Travel Open Forum Infectious Diseases, volumen 7, número 11, noviembre de 2020, ofaa486. Doi: 10.1093/ofid/ofaa486Descargar PDFResumen: «Una combinación de corticosteroides y antivirales se asoció con un menor riesgo de progresión clínica y ventilación mecánica invasiva o muerte en la neumonía temprana por COVID-19.»
2) Fonseca SNS et al. «Riesgo de hospitalización para pacientes ambulatorios de Covid-19 tratados con varios regímenes farmacológicos en Brasil: Análisis comparativo». Travel Med Infect Dis. 2020 Noviembre-Diciembre; 38. Doi: 10.1016/j.tmaid.2020.101906Descargar PDFResumen: «El uso de hidroxicloroquina (HCQ), prednisona o ambos redujo significativamente el riesgo de hospitalización en un 50-60%.»
Nombre de la terapéutica: AZITROMICINA
1) Taieb F et al. «Tratamiento con hidroxicloroquina y azitromicina de pacientes hospitalizados infectados con SARS-CoV-2 en Senegal de marzo a octubre de 2020». J Clin Med, 2021 Jun 30;10(13):2954. Doi: 3390/jcm10132954.Descargar PDFResumen: En este análisis se incluyeron un total de 926 pacientes. Seiscientos setenta y cuatro (674) (72,8%) pacientes recibieron una combinación de HCQ y AZM. Los resultados mostraron que la proporción de pacientes dados de alta en D15 fue significativamente mayor para los pacientes que recibieron HCQ más AZM (OR: 1,63, IC 95% (1,09-2,43).
2) Lagier JC et al. «Outcomes of 2,111 COVID-19 hospitalised patients treated with hydroxychloroquine/azithromycin and other regimens in Marseille, France: a monocentric retrospective analysis». IHU-Méditerranée Infection [preprint], 4 de junio de 2021.Descargar PDFResumen: El tratamiento con HCQ-AZ fue un factor protector independiente contra la muerte – El zinc fue protector independiente contra la muerte en los pacientes tratados con HCQ-AZ.
3) Heras E et al. «Factores de riesgo de mortalidad COVID-19 en personas mayores en un centro de cuidados de larga duración». European Geriatric Medicine, 27 de noviembre de 2020, v 12, p 601-607. Doi: 1007/s41999-020-00432-wDescargar PDFResumen: Entre 100 pacientes de residencias de ancianos COVID-19+ en Andorra, el análisis de regresión logística multivariante identificó el tratamiento con hidroxicloroquina más azitromicina como un factor independiente que favorece la supervivencia en comparación con la ausencia de tratamiento u otros tratamientos.
4) Ly TDA et al. «Pattern of SARS-CoV-2 infection among dependent elderly residents living in long-term care facilities in Marseille, France, March-June 2020». Int J Antimicrob Agents, 2020 Dec;56(6):106219. Doi: 1016/j.ijantimicag.2020.106219Resumen: Se recopilaron retrospectivamente datos de 1.691 ancianos residentes y 1.000 miembros del personal mediante entrevistas a los equipos médicos de 24 centros de cuidados prolongados y utilizando los sistemas de registro sanitario electrónico de los hospitales. 116 (51,4%) pacientes recibieron un tratamiento de hidroxicloroquina y azitromicina (HCQAZM) por vía oral durante ≥3 días, y 47 (20,8%) fallecieron. Mediante un análisis multivariante, la tasa de mortalidad se asoció positivamente a ser varón (30,7%, frente a 14,0%, OR=3,95, p=0,002), a ser mayor de 85 años (26,1%, frente a 15,6%, OR=2,43, p=0,041) y a recibir oxigenoterapia (39. 0%, vs. 12,9%, OR=5,16, p<0,001) y se asoció negativamente con ser diagnosticado a través de un cribado masivo (16,9%, vs. 40,5%, OR=0,20, p=0,001) y con recibir tratamiento HCQ-AZM ≥3 días (15,5%, vs. 26,4%, OR=0,37, p=0,02).
5) Lauriola M et al. «Effect of combination therapy of hydroxychloroquine and azithromycin on mortality in COVID-19 patients». Clinical and Translational Science, 14 de septiembre de 2020. Doi: 1111/cts.12860Descargar PDFResumen: En este estudio, se encontró una reducción de la mortalidad hospitalaria en los pacientes tratados con una combinación de hidroxicloroquina y azitromicina después de ajustar por comorbilidades. … En el análisis multivariable de regresión de riesgos proporcionales de Cox, … el uso de hidroxicloroquina + azitromicina (frente a la ausencia de tratamiento) (HR 0,265; IC del 95%: 0,171-0,412; p<0,001) se asoció inversamente [con la muerte].
6) Arshad S et al. «Treatment with Hydroxychloroquine, Azithromycin, and Combination in Patients Hospitalized with COVID-19». Int Jour Inf Dis, 1 de julio de 2020, 97: 396-403. Doi: 10.1016/j.ijid.2020.06.099Descargar PDFResumen: En esta evaluación multihospitalaria, cuando se controlaron los factores de riesgo de COVID-19, el tratamiento con hidroxicloroquina sola y en combinación con azitromicina se asoció con la reducción de la mortalidad asociada a COVID-19.
Nombre de la terapéutica: HIDROXICLOROQUINA (Figura 2)
1) Risch, Harvey. «Hydroxychloroquine in Early Treatment of High-Risk COVID-19 Outpatients: Evidencia de eficacia y seguridad». Sexta versión, actualizada el 17 de junio de 2021.Descargar PDFResumen: Todos los estudios sobre el uso de hidroxicloroquina (HCQ) en pacientes ambulatorios de alto riesgo han demostrado una reducción del riesgo de hospitalización o mortalidad. El meta-análisis demuestra una reducción del 40% en la hospitalización y del 75% en la mortalidad. Un estudio de una gran base de datos de más de 900.000 pacientes de edad avanzada que tomaban hidroxicloroquina no muestra un exceso de mortalidad por todas las causas ni un exceso de aparición de arritmias cardíacas mortales.
2) Million M et al. «Early treatment with hydroxychloroquine and azithromycin in 10,429 COVID-19 outpatients: Un estudio de cohorte retrospectivo monocéntrico». Aceptado para su publicación, Int J Infect Dis.Download PDFResumen: Cohorte de 10.429 pacientes de COVID-19 tratados con HCQ, azitromicina y otros medicamentos. Entre los pacientes de 60 años o más, se compararon 1.495 pacientes tratados con HCQ+azitromicina durante más de 3 días con 520 pacientes a los que se les administró la medicación durante menos de 3 días, o a los que se les administró sólo la medicación individual, o no se les administró ninguna. El análisis de regresión ajustado por edad, sexo y periodo de tiempo mostró una odds ratio de mortalidad de 0,17.
3) Mokhtari M et al. «Clinical outcomes of patients with mild COVID-19 following treatment with hydroxychloroquine in an outpatient setting. Int Immunopharmacol Vol 96, julio de 2021. Doi: 10.1016/j.intimp.2021.107636Descargar PDFResumen: Investigación nacional retrospectiva de cohorte, multicéntrica y basada en la población, de 28.759 adultos con COVID-19 leve atendidos dentro de los 7 días de inicio de los síntomas entre marzo y septiembre de 2020 en Irán. El tratamiento con HCQ se asoció con una reducción del 38% en el riesgo de hospitalización y una reducción del 70% en el riesgo de mortalidad, ambos altamente significativos desde el punto de vista estadístico.
4) Barbosa Esper, et al. «Tratamiento empírico con hidroxicloroquina y azitromicina para casos sospechosos de COVID-19 seguidos por telemedicina». 15 de abril de 2020. Consultado el 30 de abril de 2020.Descargar PDFResumen: Aunque la gravedad de los síntomas y las comorbilidades fueron sustancialmente mayores en los pacientes tratados que en los controles, la necesidad de hospitalización fue significativamente menor entre los que recibieron hidroxicloroquina: 1,2% en los pacientes que iniciaron el tratamiento antes del séptimo día de los síntomas y 3,2% en los pacientes que iniciaron el tratamiento después del séptimo día, en comparación con el 5,4% de los controles. No se notificaron arritmias cardíacas en los 412 pacientes tratados.
5) Szente Fonseca SN et al. «Risk of hospitalization for Covid-19 outpatients treated with various drug regimens in Brazil: Análisis comparativo». Travel Med Infect Dis 2020;38:101906. Doi: 10.1016/j.tmaid.2020.101906Descargar PDFResumen: Estudio de 717 pacientes sintomáticos probados mayores de 40 años, edad media de 51 años, que se presentaron entre el 11 de mayo y el 3 de junio de 2020 en Brasil. Ajustado por edad, sexo, disnea en el momento de la presentación, obesidad, diabetes y cardiopatía, el uso conjunto de HCQ y prednisona se asoció a una odds ratio de hospitalización de 0,40; el uso de HCQ solamente, odds ratio=0,45; y el uso de prednisona solamente, odds ratio=0,51.
6) Ip A et al. «Hydroxychloroquine in the treatment of outpatients with mildly symptomatic COVID-19. A multi-centric observational study: Un estudio observacional multicéntrico». BMC Infect Dis 2021;21:72. Doi: 10.1186/s12879-021-05773-wDescargar PDFResumen: Entre el 1 de marzo y el 22 de abril de 2020, se identificaron 1.274 pacientes con visitas a urgencias sin ingreso y se confirmó que estaban infectados con SARS-CoV-2 mediante pruebas de PCR. 97 recibieron prescripciones de HCQ o empezaron a tomarlo, y de los 1.177 restantes, 970 fueron emparejados por puntuación de propensión por edad, variables demográficas y una serie de factores de comorbilidad, síntomas de presentación, indicadores de gravedad de la enfermedad, pruebas de laboratorio de referencia y tiempos de visita a urgencias y de seguimiento. Más de tres cuartas partes de los sujetos tenían comorbilidades o eran mayores de 60 años, lo que los convertía en sujetos de alto riesgo. En el análisis multivariante emparejado, el tratamiento con HCQ redujo significativamente el riesgo de hospitalización en un 47%.
7) Ly TDA et al. «Patrón de infección por SARS-CoV-2 entre los residentes ancianos dependientes que viven en centros de atención a largo plazo en Marsella, Francia, marzo-junio de 2020». Int J Antimicrob Agents 2020;56(6):106219. Doi: 10.1016/j.ijantimicag.2020.106219Descargar PDFResumen: Estudio de 23 residencias de ancianos en Marsella, Francia, en las que de 226 residentes infectados, 37 fueron detectados por síntomas de COVID-19 y 189 por cribado masivo. En un análisis multivariante ajustado por sexo, edad, uso de oxigenoterapia y modalidad de detección (síntomas frente a cribado), la recepción de HCQ+azitromicina durante al menos tres días se asoció con una reducción del 63% del riesgo de mortalidad.
8) Heras E et al. «Factores de riesgo de mortalidad por COVID-19 en personas mayores en un centro de cuidados de larga duración». Eur Geriatr Med 2021;12(3):601-607. Doi: 10.1007/s41999-020-00432-wDescargar PDFResumen: El estudio identificó a 100 pacientes con COVID-19 confirmada por PCR, con una mediana de edad de 85 años, que recibieron HCQ+azitromicina, HCQ con otros antibióticos como betalactámicos o quinolonas, u otros antibióticos solos. En el análisis multivariante de la mortalidad ajustada al riesgo, el tratamiento con HCQ+azitromicina frente a sólo otros antibióticos tuvo una OR=0,044; el tratamiento con HCQ+otros antibióticos frente a sólo otros antibióticos tuvo una OR=0,32.
9) Cangiano B et al. «Mortalidad en una residencia de ancianos italiana durante la pandemia de COVID-19: correlación con el género, la edad, la AVD, la suplementación con vitamina D y las limitaciones de las pruebas diagnósticas». Aging 2020;12. Doi: 10.18632/aging.202307Descargar PDFResumen: Noventa y ocho de los 157 residentes de una residencia de ancianos de Milán (Italia), con una edad media de 90 años, dieron positivo en la prueba del SARS-CoV-2. En los modelos de regresión logística ajustados por edad, sexo, índice de Barthel e IMC, la recepción de HCQ se asoció con una reducción de la mortalidad de 7 veces.
10) Sulaiman T et al. «The effect of early hydroxychloroquine-based therapy in COVID-19 patients in ambulatory care settings: Un estudio de cohorte prospectivo a nivel nacional». Preprints 2020. Doi: 10.1101/2020.09.09.20184143Descargar PDFResumen: Se reclutaron para la inscripción aproximadamente 8.000 casos leves-moderados de COVID-19 positivo a la PCR que se presentaron en las clínicas nacionales de tratamiento ambulatorio en Arabia Saudita entre el 5 y el 26 de junio de 2020. Los pacientes tratados y los de control eran comparables en cuanto a la distribución de la edad, el sexo y las nueve comorbilidades notificadas. En la modelización multivariante ajustada por edad, sexo y comorbilidades, la recepción de HCQ redujo la mortalidad 3 veces, mientras que hubo una reducción de 5 veces en la mortalidad con el tratamiento de HCQ+zinc frente al zinc solamente.
11) Cadegiani, FA et al. «Early COVID-19 Therapy with Azithromycin Plus Nitazoxanide, Ivermectin or Hydroxychloroquine in Outpatient Settings Significantly Reduced Symptoms Compared to Known Outcomes in Untreated Patients». New Microbes and New Infections, 7 de julio de 2021. Doi: 1016/j.nmni.2021.100915Descargar PDFResumen: En total, 159 pacientes fueron tratados con HCQ y participaron 137 controles. No hubo hospitalizaciones ni muertes entre los pacientes de HCQ, mientras que 27 pacientes de control fueron hospitalizados y 2 murieron.

Figura 1: Estudios sobre la ivermectina como tratamiento ambulatorio

Figura 2: Estudios sobre la hidroxicloroquina como tratamiento ambulatorio

Nota sobre la hidroxicloroquina para el tratamiento hospitalario: El tratamiento posterior con hidroxicloroquina, incluyendo a los pacientes que ya han sido hospitalizados y especialmente a los que han sido intubados, muestra una eficacia menor que el tratamiento ambulatorio temprano (reducción del 22% de la mortalidad en el caso de los pacientes hospitalizados, frente a una reducción de la mortalidad del 75% en el caso de los pacientes ambulatorios). Sin embargo, existen pruebas del beneficio del tratamiento hospitalario, siempre que se inicie relativamente pronto después de la hospitalización. Para ver un resumen de todos los estudios sobre hidroxicloroquina realizados hasta la fecha, visite C19hcq.com. Si desea consultar otros metaanálisis de estudios centrados en el tratamiento temprano frente al tardío, visite HCQmeta.com.

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Pruebas problemáticas de la hidroxicloroquina para la COVID-19

Las pruebas utilizadas para poner en duda la hidroxicloroquina como tratamiento para la COVID-19 proceden de un puñado de estudios profundamente defectuosos, que, sin embargo, se presentan como resultados fiables de «patrón de oro» simplemente porque cumplen los criterios técnicos de los ECA. A continuación se presenta una lista de estos estudios problemáticos, y los errores integrales que hacen que sus conclusiones no sean válidas. https://earlycovidcare.org/text/

1) Boulware, et al. «A Randomized Trial of Hydroxychloroquine as Postexposure Prophylaxis for Covid-19». N Engl J Med 6 de agosto de 2020; 383:517-525. Doi: 10.1056/NEJMoa2016638. Ausencia prácticamente total de pruebas de PCR para COVID-19, con sólo un 2,6% que recibió pruebas estándar, lo que obligó a los investigadores a confiar en el autoinforme subjetivo de los síntomas. El tratamiento se inició una media de cuatro días después de la exposición al COVID-19, en lugar de dos días como se recomienda. Se incluyeron en su mayoría individuos de bajo riesgo que generalmente se encuentran bien sin tratamiento. No fue ciego: el personal sanitario recibió pastillas identificables. El estudio se detuvo prematuramente, antes de las cifras estadísticamente significativas. El reanálisis muestra la importancia estadística del gran beneficio del tratamiento precoz, en contra de las afirmaciones de los autores. Tras el reanálisis, se observó una menor incidencia de Covid-19 asociada a la HCQ en comparación con el placebo (9,6% frente a 16,5%) cuando se recibió hasta 3 días (temprano) después de la exposición.

2) Skipper, et al. «Hydroxychloroquine in Nonhospitalized Adults With Early COVID-19». Annals of Internal Medicine, 16 de julio de 2020. Doi: https://doi.org/10.7326/M20-4207. Potencia insuficiente, con 491 sujetos reclutados a través de Internet frente a los diseñados para 6.000. Falta de pruebas, lo que lleva a la inclusión de pacientes con «probable COVID-19». Métrica cambiante, comenzando por las hospitalizaciones pero pasando a criterios de valoración sintomáticos. El estudio no fue ciego para los participantes. El estudio utilizó un medicamento placebo activo (folato).

3) Cavalcanti, Alexandre, et al. «Hydroxychloroquine with or without Azithromycin in Mild-to-Moderate Covid-19». N Engl J Med 23 de julio de 2020; DOI: 10.1056/NEJMoa2019014. Cambiado el criterio de valoración de la carga viral al tercer día a la carga viral al séptimo día. Se cambió el criterio de valoración a sintomático en lugar de la prueba PCR. No se controló la medicación de los pacientes antes del ensayo. La mediana de tiempo desde el inicio de los síntomas hasta la aleatorización es de 7 días, demasiado tarde para que la HCQ tenga un beneficio terapéutico temprano.

4) Ensayo «RECOVERY». Horby, Peter, et al. «Effect of Hydroxychloroquine in Hospitalized Patients with COVID-19: Preliminary results from a multi-centre, randomized, controlled trial» medRxiv, 15 de julio de 2020. Doi: https://doi.org/10.1101/2020.07.15.20151852, El estudio no fue un ensayo aleatorio; en cambio, la asignación del fármaco fue aleatoria, y el momento de la administración del fármaco varió ampliamente. La mediana del número de días desde el inicio de los síntomas [hasta el tratamiento] fue de 9 días, demasiado tarde para un efecto temprano del tratamiento. El estudio adolecía de «confusión por indicación»: los pacientes que recibieron HCQ ya estaban más enfermos que los que no la recibieron. Se utilizó una dosis muy superior a la recomendada de 600 mg al día.

5) Ensayo «PATCH». Abella, Benjamin, et al. «Efficacy and Safety of Hydroxychloroquine vs Placebo for Pre-exposure SARS-CoV-2 Prophylaxis Among Health Care Workers. A Randomized Clinical Trial». JAMA Intern Med. 30 de septiembre de 2020. Doi: 10.1001/jamainternmed.2020.6319. Pequeño y terminó pronto, lo que llevó a los autores a advertir que «puede haber tenido poca potencia para detectar una diferencia clínicamente importante». Los resultados del brazo de HCQ incluyen una prueba positiva temprana que probablemente represente una infección antes del inicio del estudio. Baja adherencia (81%) basada en el autoinforme y no en los niveles de HCQ en sangre.

6) Rajasingham, Radha, et al. «Hydroxychloroquine as pre-exposure prophylaxis for COVID-19 in healthcare workers: a randomized trial» (Hidroxicloroquina como profilaxis previa a la exposición en trabajadores sanitarios: un ensayo aleatorio). medRxiv. 18 de septiembre de 2020. Doi: 10.1101/2020.09.18.20197327. No tiene suficiente potencia, con 1.483 trabajadores sanitarios inscritos frente al objetivo total de 3.150. Se utilizó una dosis baja de HCQ, 400 mg una o dos veces por semana. El estudio se basó en la notificación y el diagnóstico basados en los síntomas debido a la limitada disponibilidad de pruebas de PCR, pero no investigó otras posibles causas de los síntomas. La notificación irregular se caracterizó por una amplia variación en el momento de la coincidencia de los síntomas y las pruebas de PCR (cuando estaban disponibles). El estudio contabilizó las pruebas PCR+ dentro de los 14 días anteriores/posteriores a los síntomas, pero las pruebas PCR- dentro de los cuatro días posteriores a los síntomas. Los resultados sugieren que el diagnóstico basado en los síntomas es muy inexacto. A pesar de estas deficiencias, el estudio sugiere un efecto positivo con una reducción del riesgo relativo de infección del 28% al administrar HCQ semanalmente durante 6-8 semanas.

7) Ensayo de Solidaridad de la OMS (detenido anticipadamente) WHO Solidarity Trial Consortium. «Repurposed Antiviral Drugs for Covid-19 – Interim WHO Solidarity Trial Results Repurposed Antiviral Drugs for Covid-19 – Interim WHO Solidarity Trial Results». NEJM, 2 de diciembre de 2020. Doi: 10.1056/NEJMoa2023184. La mayoría de los pacientes empezaron a recibir HCQ dos días o más después del ingreso, y la mayoría ya recibía oxígeno o ventilación, lo que sugiere una enfermedad avanzada con poca probabilidad de beneficio de tratamiento temprano. No se intentó examinar a los pacientes en busca de marcadores de aumento de la inflamación (dímero D, LDH, troponina de alta sensibilidad) para indicar el posible beneficio de la HCQ. Sólo se midió la intención de tratar; no se realizó un análisis por protocolo, ni se midió la dosis acumulada de HCQ ni los días de tratamiento para determinar la respuesta a la dosis. La hidroxicloroquina se incluyó a menudo en el comparador de atención estándar en muchos países.. Dosis muy superiores a 600 mg al día

8) Ulrich et al. «Treating Covid-19 With Hydroxychloroquine (TEACH): A Multicenter, Double-Blind, Randomized Controlled Trial in Hospitalized Patients». Foro Abierto de Enfermedades Infecciosas. Doi: 10.1093/ofid/ofaa446. Estudio muy pequeño, con 67 pacientes de HCQ frente a 61 de control. Sufrió de confusión por indicación: los pacientes que recibían HCQ tenían un 82% más de probabilidades de tener síntomas muy graves al principio del estudio. Entre los receptores de HCQ había un 32% más de varones, que se sabe que tienen un peor comportamiento por término medio. Los receptores de HCQ también eran más propensos a sufrir enfermedades cerebrovasculares, enfermedades cardiovasculares (no hipertensión), enfermedades renales (no diálisis) y a tener antecedentes de trasplantes de órganos.

9) Fiolet et al., «Effect of hydroxychloroquine with or without azithromycin on the mortality of coronavirus disease 2019 (COVID-19) patients: a systematic review and meta-analysis». Microbiología clínica e infección. 26 de agosto de 2020. DOI: 10.1016/j.cmi.2020.08.022. Estudios hospitalarios y ambulatorios confluyentes. Los criterios de inclusión requerían casos confirmados por RT-PCR, pero varios estudios incluidos tenían tasas de pruebas insignificantes. Los autores no tienen en cuenta los diferentes retrasos en el tratamiento, el nivel de riesgo de los pacientes, las diferencias en la dosis o el uso de Zinc.

10) Magagnoli, Joseph, et al. «Outcomes of hydroxychloroquine usage in United States veterans hospitalized with COVID-19». Med, 5 de junio de 2020. Doi: 10.1016/j.medj.2020.06.001. No es un ensayo controlado aleatorio en absoluto. Sufrió de confusión por indicación: la elección de proporcionar a los pacientes HCQ se dejó a los médicos, y la cohorte de 90 pacientes que recibieron HCQ antes de la intubación estaban mucho más enfermos que el grupo de 177 pacientes que no recibieron HCQ antes de la intubación. Al parecer, el momento del tratamiento también se dejó a criterio de los médicos, y el número de pacientes que murieron con y sin ventilación indica un fuerte «cruce» a la HCQ después de que los pacientes fueran puestos en ventilación, y por lo tanto mucho más enfermos; el 75% de los pacientes que no recibieron inicialmente HCQ antes de la intubación comenzaron a recibirla posteriormente en el curso clínico, después de que se habían deteriorado y requerían intubación. A pesar de las conclusiones supuestamente negativas del estudio de VA, sólo el 7,8% de los pacientes que recibieron inicialmente HCQ tuvieron que ser intubados posteriormente, en comparación con el 14,2% de los otros 177 pacientes que no recibieron HCQ y que necesitaron ser intubados. En resumen, la HCQ pareció reducir el riesgo de intubación en un 50%, incluso con un sesgo que favoreció al grupo que no tomó la intervención.

11) Barnabas, Ruanne V., et al. «Hydroxychloroquine as Postexposure Prophylaxis to Prevent Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 Infection – A Randomized Trial». Ann Int Med, 8 de diciembre de 2020. Doi: 10.7326/M20-6519. Utilizó mediciones de umbral de ciclo alto (CT), 38+, detectando fragmentos de virus inactivos, lo que sugiere que muchas infecciones se produjeron semanas antes. El tiempo medio desde la exposición hasta la PCR+ fue de siete días. Los resultados del estudio sugieren exposiciones continuas o repetidas, y la mayoría de las infecciones se produjeron antes de la inscripción o de que la HCQ PEP alcanzara niveles terapéuticos. No se pudo confirmar la adherencia a la medicación con los niveles de HCQ en sangre. Dosis muy bajas de HCQ, 400 mg durante tres días seguidos de 200 mg durante 11 días. Largo retraso en el inicio de la PEP, una media de dos días después de la exposición, sin alcanzar los niveles terapéuticos durante varias semanas. El diseño del estudio cambió durante el período de estudio para ser impulsado por el punto final frente a la determinación inicial del tamaño de la muestra
Autor

Paul Elias Alexander
El Dr. Alexander es doctor. Tiene experiencia en epidemiología y en la enseñanza de epidemiología clínica, medicina basada en la evidencia y metodología de la investigación. El Dr. Alexander ha sido profesor adjunto en la Universidad McMaster en medicina basada en la evidencia y métodos de investigación; ha sido asesor consultor de síntesis de evidencia de pandemia de la OMS-OPS en Washington, DC (2020) y ha sido asesor principal de política de pandemia de la OMS en el Departamento de Salud y Servicios Humanos (HHS) en Washington, DC (Secretario A), del gobierno de los Estados Unidos; trabajó/nombrado en 2008 en la OMS como especialista regional/epidemiólogo en la oficina regional europea de Dinamarca, trabajó para el gobierno de Canadá como epidemiólogo durante 12 años, nombrado epidemiólogo canadiense sobre el terreno (2002-2004) como parte de un proyecto internacional financiado por el CIDA y ejecutado por el Ministerio de Sanidad de Canadá sobre la coinfección de la tuberculosis y el VIH y el control de la tuberculosis multirresistente (en el que participaron India, Pakistán, Nepal, Sri Lanka, Bangladesh, Bután, Maldivas y Afganistán, destinado a Katmandú); empleada de 2017 a 2019 en la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de América (IDSA) de Virginia (EE. UU.) como formadora en el desarrollo de directrices de revisión sistemática de síntesis de pruebas; actualmente investigadora consultora de COVID-19 en el grupo de investigación US-C19 

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