Una revisión y autopsia de dos estudios de inmunidad COVID
Por Martin Kulldorff – 2 de noviembre de 2021
¿Cuál es la eficacia de la inmunidad tras la recuperación del Covid en relación con la vacunación? Un estudio israelí realizado por Gazit et al. descubrió que los vacunados tienen un riesgo 27 veces mayor de infección sintomática que los recuperados de Covid. Al mismo tiempo, los vacunados tenían nueve veces más probabilidades de ser hospitalizados por Covid. En cambio, un estudio de los CDC realizado por Bozio et al. afirma que los recuperados de Covid tienen cinco veces más probabilidades de ser hospitalizados por Covid que los vacunados. Ambos estudios no pueden ser correctos.
He trabajado en la epidemiología de las vacunas desde que entré en la facultad de Harvard hace casi dos décadas como bioestadístico. Nunca antes había visto una discrepancia tan grande entre estudios que se supone que responden a la misma pregunta. En este artículo, disecciono cuidadosamente ambos estudios, describo cómo difieren los análisis y explico por qué el estudio israelí es más fiable.
El estudio israelí
En el estudio israelí, los investigadores hicieron un seguimiento de 673.676 personas vacunadas que sabían que no habían tenido Covid y de 62.833 individuos no vacunados que habían recuperado Covid. Una simple comparación de las tasas de Covid posteriores en estos dos grupos sería engañosa. Es probable que los vacunados tengan más edad y, por tanto, sean más propensos a padecer la enfermedad sintomática, lo que daría al grupo recuperado de Covid una ventaja injusta. Al mismo tiempo, el paciente típico vacunado recibió la vacuna mucho después de que el paciente típico recuperado de Covid enfermara. La mayoría de los pacientes recuperados de Covid contrajeron la infección incluso antes de que la vacuna estuviera disponible. Como la inmunidad disminuye con el tiempo, este hecho daría una ventaja injusta al grupo vacunado.
Para realizar una comparación justa e imparcial, los investigadores deben equiparar a los pacientes de los dos grupos en función de la edad y el tiempo transcurrido desde la vacunación/enfermedad. Eso es precisamente lo que hicieron los autores del estudio, emparejando también el género y la ubicación geográfica.
Para el análisis primario, los autores del estudio identificaron una cohorte con 16.215 individuos que se habían recuperado del Covid y 16.215 individuos emparejados que estaban vacunados. Los autores hicieron un seguimiento de estas cohortes a lo largo del tiempo para determinar cuántos tenían un diagnóstico sintomático posterior de la enfermedad de Covid.
Finalmente, 191 pacientes del grupo vacunado y 8 del grupo recuperado de Covid contrajeron la enfermedad sintomática de Covid. Estas cifras significan que los vacunados tenían 191/8=23 veces más probabilidades de padecer la enfermedad sintomática posterior que los recuperados de Covid. Tras ajustar el análisis estadístico para las comorbilidades en un análisis de regresión logística, los autores midieron un riesgo relativo de 27 con un intervalo de confianza del 95% entre 13 y 57 veces más probable para los vacunados.
El estudio también analizó las hospitalizaciones por Covid; ocho se produjeron en el grupo vacunado, y una entre los recuperados por Covid. Estas cifras implican un riesgo relativo de 8 (IC 95%: 1-65). No hubo muertes en ninguno de los dos grupos, lo que demuestra que tanto la vacuna como la inmunidad natural proporcionan una excelente protección contra la mortalidad.
Se trata de un estudio epidemiológico de cohortes sencillo y bien realizado, fácil de entender e interpretar. Los autores abordaron la principal fuente de sesgo mediante el emparejamiento. Un sesgo potencial que no abordaron (ya que es un reto hacerlo) es que aquellos con Covid anterior pueden haber estado más expuestos en el pasado a través del trabajo u otras actividades. Dado que era más probable que estuvieran expuestos en el pasado, también es posible que estuvieran más expuestos durante el periodo de seguimiento. Esto llevaría a una subestimación de los riesgos relativos a favor de la vacunación. También puede haber una clasificación errónea si algunos de los vacunados tenían Covid sin saberlo. Eso también llevaría a una subestimación.
El estudio de los CDC
El estudio de los CDC no creó una cohorte de personas a las que seguir a lo largo del tiempo. En su lugar, identificaron a las personas hospitalizadas con síntomas similares a los del Covid, y luego evaluaron cuántas de ellas dieron positivo o negativo en las pruebas de Covid. Entre los vacunados, el 5% dio positivo, mientras que fue el 9% entre los recuperados de Covid. ¿Qué significa esto?
Aunque los autores no lo mencionan, adoptan un diseño de casos y controles de facto. Aunque no es tan sólido como un estudio de cohortes, se trata de un diseño epidemiológico bien establecido. El primer estudio que demostró que el tabaquismo aumenta el riesgo de cáncer de pulmón utilizó un diseño de casos y controles. Compararon pacientes hospitalizados con cáncer de pulmón y encontraron más fumadores en ese grupo en comparación con los pacientes sin cáncer, que sirvieron de control. Obsérvese que si hubieran restringido el grupo de control a personas con (digamos) ataques al corazón, habrían respondido a una pregunta diferente: si el tabaquismo es un factor de riesgo mayor para el cáncer de pulmón que para los ataques al corazón. Dado que el tabaquismo es un factor de riesgo para ambas enfermedades, esa estimación del riesgo diferiría de la que ellos encontraron.
En el estudio de los CDC sobre la inmunidad al Covid, los casos son aquellos pacientes hospitalizados por la enfermedad del Covid, que tienen tanto síntomas similares al Covid como una prueba positiva. Esto es apropiado. Los controles deberían constituir una muestra representativa de la población de la que proceden los pacientes de Covid. Por desgracia, no es así, ya que las personas con síntomas similares a los de Covid, como la neumonía, que son negativas a Covid, suelen ser mayores y más frágiles, con comorbilidades. También es más probable que estén vacunados.
Supongamos que queremos saber si el despliegue de la vacuna llegó con éxito no sólo a las personas mayores sino también a las más frágiles con comorbilidades. En ese caso, podríamos llevar a cabo un estudio de cohortes ajustado por edad para determinar si los vacunados tienen más probabilidades de ser hospitalizados por problemas respiratorios no relacionados con la enfermedad, como la neumonía. Sería un estudio interesante.
El problema es que el estudio de los CDC no responde a la pregunta directa de si la vacunación o la recuperación de Covid es mejor para disminuir el riesgo de enfermedad posterior de Covid, ni tampoco si la difusión de la vacuna llegó con éxito a los más débiles. En cambio, se pregunta cuál de las dos tiene un mayor tamaño de efecto. Responde si la vacunación o la recuperación de Covid está más relacionada con la hospitalización por Covid o si está más relacionada con otras hospitalizaciones de tipo respiratorio.
Veamos las cifras. De los 413 casos (es decir, pacientes con Covid positivo), 324 estaban vacunados, mientras que 89 se recuperaron de Covid. Esto no significa que los vacunados tengan un mayor riesgo, ya que pueden ser más. Para poner estas cifras en contexto, necesitamos saber cuántos de la población de fondo estaban vacunados frente a los recuperados de Covid. El estudio no proporciona ni utiliza esas cifras, aunque están disponibles en al menos algunos de los socios de datos, incluyendo HealthPartners y Kaiser Permanente. En su lugar, utilizan pacientes negativos a Covid con síntomas similares a los de Covid como grupo de control, de los cuales hubo 6004 vacunados y 931 recuperados de Covid. Con estas cifras en la mano, podemos calcular un odds ratio no ajustado de 1,77 (no informado en el documento). Tras ajustar las covariables, la odds ratio pasa a ser de 5,49 (IC 95%: 2,75-10,99).
Ignorando las covariables por el momento, examinaremos las cifras no ajustadas con más detalle a efectos ilustrativos. El documento no informa de cuántas personas vacunadas y recuperadas de Covid hay en la población con riesgo de hospitalización con síntomas similares a los de Covid. Si hubiera 931.000 recuperados de Covid y 6.004.000 vacunados (87%), entonces las proporciones son las mismas que entre los controles, y los resultados son válidos. Si, por el contrario, hubiera (digamos) 931.000 Covid recuperados y 3.003.000 vacunados (76%), entonces la razón de probabilidades sería de 0,89 en lugar de 1,77. No hay forma de saber la verdad sin esas cifras de la población de referencia, a menos que uno esté dispuesto a asumir que los hospitalizados por síntomas similares a los de Covid sin tener Covid son representativos de la población de fondo, lo cual es poco probable.
Con una población de referencia para definir una cohorte, hay que seguir ajustando por edad y otras covariables como en el estudio israelí. Algunos pueden argumentar que los pacientes hospitalizados con síntomas similares a los de Covid que son negativos son un grupo de control adecuado porque proporcionan una muestra más representativa de la población con riesgo de hospitalización por Covid. Esto puede ser parcialmente cierto en comparación con un análisis no ajustado, pero el argumento es incorrecto ya que no aborda la cuestión clave de la pregunta médica relevante que se está planteando. Existe tanto una relación entre estar vacunado/recuperado y la hospitalización por Covid como una relación entre estar vacunado/recuperado y la hospitalización sin Covid. En lugar de evaluar la primera, que es de intenso interés para la política sanitaria, el estudio de los CDC evalúa el contraste entre las dos, que no es especialmente interesante.
El estudio de los CDC ajusta las covariables, como la edad, pero el procedimiento no resuelve esta cuestión estadística fundamental e incluso puede agravarla. Las personas frágiles tienen más probabilidades de estar vacunadas, mientras que las personas activas tienen más probabilidades de haberse recuperado de Covid, y ninguna de ellas se ajusta adecuadamente. Con el análisis de contraste, también hay más factores de confusión que deben ajustarse: tanto los factores de confusión relacionados con las exposiciones y las hospitalizaciones por Covid como los factores de confusión relacionados con las exposiciones y las hospitalizaciones sin Covid. Esto aumenta la posibilidad de obtener resultados sesgados.
Aunque no es el principal problema, hay otro hecho curioso en el documento. Los ajustes de las covariables suelen cambiar algo las estimaciones puntuales, pero es inusual ver un cambio tan grande como el que se observó en el estudio de los CDC, que pasó de 1,77 a 5,49. ¿Cómo puede explicarse esto? Debe ser porque algunas covariables son muy diferentes entre los casos y los controles. Hay al menos dos de ellas. Mientras que el 78% de los vacunados son mayores de 65 años, el 55% de los Covid recuperados son menores de 65 años. Aún más preocupante es el hecho de que el 96% de los vacunados fueron hospitalizados durante los meses de verano de junio a agosto, mientras que el 69% de los recuperados de Covid fueron hospitalizados en los meses de invierno y primavera de enero a mayo. Este tipo de covariables desequilibradas suelen ajustarse mejor mediante el emparejamiento, como en el estudio israelí.
Los epidemiólogos suelen recurrir a estudios de casos y controles cuando no se dispone de datos de una cohorte completa. Por ejemplo, en la epidemiología nutricional, los investigadores suelen comparar los hábitos alimentarios de los pacientes con una enfermedad de interés frente a una muestra de controles sanos representativos. El seguimiento de los hábitos alimentarios de una cohorte durante largos periodos de tiempo es demasiado complicado y costoso, por lo que un estudio de control de casos basado en un cuestionario es más eficiente. En el caso de este estudio sobre la inmunidad, no se justifica la realización de un estudio de casos y controles, ya que los datos de la cohorte están disponibles en múltiples socios de datos de los CDC. Es sorprendente que los CDC hayan elegido este diseño de casos y controles en lugar del diseño de cohortes menos sesgado seleccionado por los autores israelíes. Un análisis de este tipo respondería a la pregunta de interés y podría haber dado un resultado diferente más acorde con el estudio israelí.
¿Deben vacunarse los Covid recuperados?
El estudio israelí también comparó el Covid recuperado con y sin la vacuna. Ambos grupos tenían un riesgo muy bajo de Covid, pero los vacunados tenían un riesgo un 35% menor de enfermedad sintomática (IC del 95%: 65% menor a 25% mayor), lo que podría ser indicativo de que también hay un menor riesgo de hospitalizaciones. Aunque no es estadísticamente significativo, las vacunas pueden proporcionar cierta protección adicional a la ya fuerte protección de la inmunidad natural. Si otros estudios lo confirman, se trata entonces de una cuestión de beneficios y riesgos, teniendo en cuenta también las reacciones adversas de la vacuna. Para una persona de alto riesgo, una reducción del 35% es un beneficio significativo, aunque mucho menor que la eficacia de la vacuna para los que no han tenido Covid. Para una persona de bajo riesgo, que incluye a la mayoría de las personas con inmunidad natural, una reducción del riesgo del 35% es más marginal en términos de riesgo absoluto.
Como ilustración de este concepto, un brebaje diario que redujera el riesgo de cáncer en un 35% sería un medicamento milagroso de enorme importancia que todo el mundo debería tomar aunque tuviera un sabor horrible. En cambio, un engorroso dispositivo para caminar que redujera el riesgo de morir por un rayo en un 35% no sería atractivo. El riesgo ya es minúsculo sin el dispositivo. Este ejemplo ilustra la importancia de no sólo considerar los riesgos relativos, sino también los absolutos y los atribuibles.
Conclusiones
En relación con el Covid recuperado, hay dos cuestiones clave de salud pública. 1. ¿Se beneficiarían los recuperados de Covid de ser también vacunados? 2. ¿Deberían existir pasaportes de vacunación y mandatos que les obliguen a vacunarse para poder trabajar y participar en la sociedad?
El estudio de los CDC no abordó la primera pregunta, mientras que el estudio israelí mostró un beneficio pequeño pero no estadísticamente significativo en la reducción de la enfermedad sintomática de los Covid. Es de esperar que futuros estudios arrojen más luz sobre esta cuestión.
Según las sólidas pruebas del estudio israelí, los recuperados de Covid tienen una inmunidad más fuerte y duradera contra la enfermedad de Covid que los vacunados. Por lo tanto, no hay razón para impedirles las actividades que se permiten a los vacunados. De hecho, es discriminatorio.
Muchos de los recuperados de Covid estuvieron expuestos al virus como trabajadores esenciales durante el apogeo de la pandemia, antes de que hubiera vacunas disponibles. Mantuvieron a flote al resto de la sociedad, procesando alimentos, entregando mercancías, descargando barcos, recogiendo basura, vigilando las calles, manteniendo la red eléctrica, apagando incendios y cuidando a los ancianos y enfermos, por nombrar algunos.
Ahora están siendo despedidos y excluidos a pesar de tener una inmunidad más fuerte que la de los administradores vacunados que los despiden.
Autor
Martin Kulldorff
Martin Kulldorff, Director Científico Senior del Instituto Brownstone, es un epidemiólogo y bioestadístico especializado en brotes de enfermedades infecciosas y seguridad de las vacunas. Es el desarrollador del software gratuito SaTScan, TreeScan y RSequential. Recientemente, fue profesor de la Facultad de Medicina de Harvard durante diez años. Es coautor de la Declaración de Great Barrington. kulldorff@brownstone.org 